УДК 547.491.8.07 (0.88.8)

   В последние годы 2-меркаптоурацил и его производные привлекли внимание исследователей в связи с их антитироидной активностью [1]. Меркаптопиримидины обладают более кислыми свойствами по сравнению с соответствующими оксисоединениями и при алкилировании первоначально получаются алкилмеркаптопроизводные [2], однако не исключено также образование O- или N-алкильных соединений.
   Нами установлено, что 2-метилмеркаптоурацил получается с хорошим выходом в воднощелочной среде при действии на меркаптоурацил диметилсульфатом с соотношением реагирующих веществ 2:1:1. Полученный 2-метилмеркаптопиримидин хлорирован оксихлоридом фосфора [3] и далее переведен в хлорид (2-метилмеркапто-6-метил-пиримидинил-4) триметиламмония II [4].
   В настоящей работе приводятся данные о широкой функционализации соли II.
   Показано, что хлорид II в водной среде в присутствии щелочи при низкой температуре гладко взаимодействует с цианметилирующей смесью (CH₂O + NaCN), этиленгликолем и этиленхлоргидрином и образует, соответственно, 4-цианметилокси(III), 4-b-оксиэтилокси (VI) и 4-b-хлорэтилокси (VII) производные [5-7].
   Соединение III под действием 10%-ной водной щелочи, аналогично ранее полученным нами цианметилоксипроизводным [5], переходит в кислоту IV, которая под действием диметилсульфата в диметилформамиде образует эфир V. Последний в избытке 63%-ного гидразингидрата при 20^oС превращается в гидразид пиримидинил-4-оксиуксусной кислоты IX, а далее под действием HNO₂ - в азид X.

   Было изучено поведение соединения VII в условиях реакции перегруппировки, имеющей место в хлорэтокси-симм-триазинах [8]. Установлено, что соединение VII при нагревании в кипящем бензоле подвергается перегруппировке с образованием N-b-хлорэтилпроизводного VIII.
   ИК спектры сняты на спектрофотометре UR-20 в вазелиновом масле, а спектры ЯМР ¹Н - на спектрометре Mercury-300 в ДМСО-d₆. ТСХ проведена на пластинах Silufol UV-254, в качестве элюента применялась система ацетон-гексан (2:1), проявление 2% AgNO₃+2% БФС +4% лимонной кислоты.
   2-Метилмеркаптоурацил. К раствору 1.4 г (0.01 моля) 2-меркаптоурацила, 0.8 г (0.02 моля) едкого натра в 15 мл воды при охлаждении ледяной водой и перемешивании порциями добавляют 1.0 мл (0.01 моля) диметилсульфата. Смесь оставляют на ночь, затем подкисляют 10%-ной HCI. Фильтруют, получают 1.3 г (83%) 2-метилмеркаптоурацила, Т.пл. 213-215^oС. Найдено, %: N 17.81; S 20.40. М⁺ 156. C₆H₈N₂OS. Вычислено, %: N 17.95; S 20.51.
   2-Метилмеркапто-4-хлор-6-метилпиримидин (I). Суспензию 5.5 г (0.035 моля) 2-метилмеркаптоурацила в 15 мл POCI₃ кипятят 2 ч. Отгоняют избыток POCI₃, остаток переносят в стакан с колотым льдом, нейтрализуют 25%-ным NH₄OH и фильтруют. Получают 5.2 г (85%) соединения I, Т.пл. 47-48^oС (гексан), R_f 0.43. Найдено, %: Cl 20.65; N 16.29. C₆H₇ClN₂S. Вычислено, %: Cl 20.34; N 16.05.
   Хлорид [2-метилмеркапто-6-метилпиримидинил-4] триметиламмония (II). Получают по ранее описанному способу [6]. Выход 86%, Т.пл. 136-137^oС (разл). Найдено, %: Cl 15.61; N 18.24. C₉H₁₆ClN₃S. Вычислено, %: Cl 15.20; N 17.99.
   2-Метилмеркапто-4-цианметилокси-6-метилпиримидин (III). Получают по описанию, приведенному в работе [5]. Выход 97%, Т.пл. 72-74^oС (эфир). R_f 0.39. Найдено, %: N 21.27; S 16.69. C₈H₉N₃OS. Вычислено, %: N 21.54; S 16.41. ИК спектр, n, см^-1: 2260 (C є N); 1585, 1560, 1505 (C = N, C = C); 1165-1120 (C - O - C). Спектр ЯМР ¹Н, d, м.д.: 2.40 (3H, с, CH₃); 2.56 (3H, с, SCH₃); 5.15 (2H, с, CH₂); 6.43 (1H, с, CH).
   2-Метилмеркапто-6-метилпиримидинил-4-оксиуксусная кислота (IV).
Суспензию 2.0 г (0.01 моля) соединения III в 5 мл 10%-ного едкого натра кипятят обратным холодильником 2-2.5 ч до прекращения выделения аммиака. Раствор нейтрализуют HCI до pH6 и фильтруют. Получают 1.5 г (70%) кислоты IV. Т.пл. 170-172^oС (50% C₂H₅OH). R_f 0.51. Найдено, %: N 13.27; S 14.61. C₈H₁₀N₂O₃S. Вычислено, %: N 13.08; S 14.95. ИК спектр, n, см^-1: 1720 (C = O); 1570, 1600 (C = N, C = C); 1210, 1170 (C - O - C); 3300-3500 (OH). Спектр ЯМР ¹H, d, м.д.: 2.38 (3H, с, CH₃); 2.47 (3H, с, SCH₃); 4.78 (2H, с, CH₂); 6.39 (1H, с, CH); 12.0 (1H, о.ш.с. OH).
   Метиловый эфир 2-метилмеркапто-6-метилпиримидинил-4- оксиуксусной кислоты (V). К суспензии 0.7 г (0.01 моля) 84% едкого кали(порошок) в 10 мл ДМФА добавляют 2.2 г (0.01 моля) кислоты IV и перемешивают 2 ч для образования соли. Приливают 1.0 мл (0.01 моля) диметилсульфата и реакционную смесь нагревают при 50-60^oС 2 ч. Фильтруют KCH₃SO₄, фильтрат упаривают и обрабатывают водой. Фильтруют и получают 1.7 г (74%) эфира V. Т.пл. 58-60^oС (гептан). R_f 0.45. Найдено, %: N 12.47; S 14.49. C₉H₁₂N₂O₃S. Вычислено, %: N 12.28; S 14.04. ИК спектр, n, см^-1: 1730 (C = O); 1560, 1530, 1500 (C = N, C = C); 1150 (C - O - C). Спектр ЯМР ¹Н, d, м.д.: 2.38 (3H, c, CH₃); 2.43 (3H, с, SCH₃); 3.73 (3H, с, OCH₃); 4.85 (2H, с, CH₂); 6.40 (1H, с, CH).
   2-Метилмеркапто-6-метилпиримидинил-4-оксиэтанол (VI). Получают по описанию, приведенному в работе [7]. Выход 90%, Т.пл. 65-66^oС (гексан). R_f 0.52. Найдено, %: N 14.37; S 16.43. C₈H₁₂N₂O₂S. Вычислено, %: N 14.00; S 16.00. ИК спектр, n, см^-1: 1610, 1580 (C = N, C = C); 1180, 1080 (C - O - C); 3200-3500 (OH). Спектр ЯМР ¹Н, d, м.д.: 2.33 (3H, с, CH₃); 2.50 (3H, с, SCH₃); 3.62 (2H, т, J = 6.8 Гц, OCH₂); 4.25 (2H, т, J = 6.8 Гц, ArOCH₂); 6.12 (1H, с, CH).
   2-Метилмеркапто-4-b-хлорэтилокси-6-метилпиримидин (VII). Получают по описанию, приведенному в работе [6]. Выход 92%, Т.пл. 40-42^oС (из C₆H₆). R_f 0.38. Найдено, %: Cl 16.03; N 13.17; S 15.00. C₈H₁₁ClN₂OS. Вычислено, %: Cl 16.25; N 12.81; S 14.62. Спектр ЯМР ¹Н, d, м.д.: 2.20 (3H, с, CH₃); 2.60 (3H, с, SCH₃); 3.82 (2H, т, J = 6.6 Гц, CH₂Cl); 4.45 (2H, т, J = 6.6 Гц, OCH₂); 6.20 (1H, с, CH).
   2-Метилмеркапто-N₍₃₎-b-хлорэтил-6-метилпиримидинон-4 (VIII). Раствор 2.2 г (0.01 моля) соединения VII в 10 мл абсолютного бензола кипятят обратным холодильником 4 ч. Бензол отгоняют, остаток обрабатывают петролейным эфиром и фильтруют. Получают 1.8 г (82%) соединения VIII. Т.пл. 80-82^oС. R_f 0.34. Найдено, %: Cl 15.97; N 13.11; S 14.25. C₈H₁₁ClN₂OS. Вычислено, %: Cl 16.25; N 12.81; S 14.62. ИК спектр, n, см^-1: 1660 (C = O амид.); 1560, 1520, 1500 (C = N, C = C). Спектр ЯМР ¹Н, d, м.д.: 2.32 (3H, с, CH₃); 2.60 (3H, с, SCH₃); 3.75 (2H, т, J = 6.5 Гц, CH₂Cl); 4.25 (2H, т, J = 6.5 Гц, NCH₂); 5.96 (1H, с, CH).
   Гидразид 2-метилмеркапто-6-метилпиримидинил-4-оксиуксусной кислоты (IX). Смесь 2.3 г (0.01 моля) соединения V и 9 мл 63%-нoго гидразингидрата перемешивают при 20^oС в течение суток. Фильтруют, фильтр промывают водой и получают 2.0 г (87%) соединения IX. Т.пл. 152-154^oС (разл.) (эфиром). R_f 0.58. Найдено,%: N 25.00; S 14.36. C₈H₁₂N₄O₂S. Вычислено, %: N 24.56; S 14.04. ИК спектр, n, см^-1: 1680 (C = O); 1580, 1540 (C = N, C = C); 3350, 3320 (NHNH₂).
   Азид 2-метилмеркапто-6-метилпиримидинил-4-оксиуксусной кислоты (X). К суспензии 2.3 г (0.01 моля) соединения IX в 30 мл воды прибавляют 1.8 г (0.025 моля) NaNO₂ и затем при 0^oС медленно порциями добавляют 1.5 г (0.025 моля) CH₃COOH. Смесь перемешивают при 20-25^oС 3 ч. Фильтруют, фильтр промывают водой и сушат на воздухе. Получают 2.2 г (90%) соединения X. Т.пл. 50-52^oС (разл.). Найдено, %: N 30.35; S 13.81. C₈H₉N₅O₂S. Вычислено, %: N 29.29; S 13.39. ИК спектр, n, см^-1: 1660 (C = O); 2140 (N = N⁺ = N). Спектр ЯМР ¹Н, d, м.д.: 2.40 (3H, с, CH₃); 2.48 (3H, с, SCH₃); 4.95 (2H, с, OCH₂); 6,42 (1H, с, CH).
   Работа выполнена при финансовой поддержке МНТЦ (проект А-370).

   Армянская сельскохозяйственная академия